Геномные и хромосомные мутации. Причины геномных мутаций. Типология внутри- и межхромомсомных мутаций

Геномные и хромосомные мутации Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней. К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом.

Выявляются цитогенетическими методами. Природа геномных мутаций заключается в неправильном расхождении и распределении в митозе и мейозе четырех гомологичных хромосом какой-либо одной пары, образовавшихся в ходе репликации. В результате геномной мутации может возникнуть Анеуплоидия, включая моносомию - утрата одной хромосомы (хромосомный набор: 2n-1), трисомию - избыток на одну хромосому (2n+1) и полисомию - избыток более чем на одну хромосому(2n+2, 2n+3 и т. д.). Помимо полных моносомий и трисомий (изменение на одну целую хроомосому), выделяют частичные моносомии и трисомии (недостаток или избыток части хромосомы) – они будут рассмотрены в следующем разделе. Таким образом, геномные мутации приводят к изменениям количества хромосомного материала. Поэтому их фенотипический эффект зависит от степени несбалансированности хромосомного материала или генного дисбаланса. Возможно развитие полиплоидии, включая триплоидию (3n) в результате одновременного оплодотворения одной яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия) и тетраплоидию (4n) в результате неразделения цитоплазмы материнской клетки при нормальном распределении гомологичных хромосом в дочерние клетки. В случае полиплоидии различают аллополиплоидию, в результате объединения целых неродственных геномов (отцовского и материнского), и аутополиплоидию, для которой характерно увеличение числа наборов хромосом только одного генома, например, отцовского. Геномные мутации могут обусловить развитие специфических, полуспецифических и неспецифических генетических эффектов. Специфические эффекты связаны с изменениями содержания структурных генов, кодирующих продукцию специфических белков.

Так, при трисомии по хромосоме 21 (синдром Дауна) в 1,5 раза повышена активность фермента - супероксиддисмутазы 1 (ген, котролирующий этот фермент находится на хромосоме 21). Данный фермент обусловливает развитие слабоумия. Полуспецифические эффекты связаны с изменением содержания генов, контролирующих ключевые этапы клеточного метаболизма (гены рРНК и тРНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков и др.). Неспецифические эффекты зависят от изменений в структуре гетерохроматина, который имеет важное значение для нормального формирования в онтогенезе полигенно наследуемых количественных признаков (длина и масса тела, продолжительность жизни, интеллектуальные способности и др.). Хромосомные синдромы, обусловленные геномными и хромосомными мутациями не наследуются, так как в 90% случаев являются следствием новых мутаций в гаметах у родителей пробанда. Исключение составляют транслокационные варианты синдромов, которые являются результатом наличия у родителей сбалансированных перестроек хромосом, не сопровождающихся потерей или избытком хромосомного материала. Коэффициент их наследуемости равен 100%. Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций. Например, частота встречаемости синдром Дауна достигает 1 случая на 550-650 человек. Именно частота синдрома Дауна служит показателем общей частоты хромосомных и геномных мутаций в популяции человека. Известно правило, согласно которому среди 100 больных с любыми хромосомными синдромами, 95 больных (95%) будут иметь числовые нарушения хромосом (включая 75% больных с синдромом Дауна) и только 5 больных (5%) - структурные нарушения хромосом. К наиболее частым геномным мутациям относятся: трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, ХХY, ХYY); моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно.

Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0). Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эушюидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная.

Рис. Схема нерасхождения хромосом в гаметогенезе и результаты оплодотворения Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза (рис. VI.4). Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т. е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомая зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития. Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала.

Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные (рис. VI.5). Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся

— делеции (от лат. deletio — уничтожение)— утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье; — инверсии (от лат. inversio — перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов; — дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

Рис. Схемы наиболее частых хромосомных аберраций. Делеции: 1 - концевая; 2 - интерстициальная. Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы) Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации(от лат. tгаns — за, через + locus — место). Это: - реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами; - нереципрокнаятранслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую; - «центрическое» слияние (робертсоновскаятранслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч. При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами (рис. VI.6).

<< | >>

↑

Источник: Шпаргалка.com. Шпаргалки по предмету Наследственные болезни. 2016

Еще по теме Геномные и хромосомные мутации. Причины геномных мутаций. Типология внутри- и межхромомсомных мутаций:

- Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология и гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы и аппараты - Медицинское материаловедение - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Невропатология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Основы медицины - Оториноларингология - Офтальмология - Паллиативная медицина - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Профессиональные болезни - Психиатрия и наркология - Пульмонология - Ревматология - Социальная медицина - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология и ортопедия - Урология - Фармакология - Фармацевтика - Физиология человека - Фтизиатрия - Хирургия - Эндокринология - Эпидемиология -

- Аудит - Банковское дело - Бухгалтерский учет - География - Деловое общение - Журанлистика - Информатика, вычислительная техника и управление - История - Маркетинг - Математика - Медицина - Менеджмент - Общеобразовательные дисциплины - Педагогика - Политология - Право зарубежных стран - Право Р. Беларусь - Право России - Право України - Психология - Реклама, PR - Технические науки - Физика - Философия - Финансы - Экономика - Юриспруденция - Языкозание -